DUAVIVE 0,45 mg-20 mg, comprimé à libération modifiée, boîte de 28

DUAVIVE est indiqué dans le traitement des symptômes liés au déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées (dont les dernières règles datent d'au moins 12 mois) non hystérectomisées et pour lesquelles une thérapie hormonale contenant des progestatifs n'est pas appropriée.

Les données sur le traitement des femmes de plus de 65 ans sont limitées.

-      Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

-      Cancer du sein connu ou suspecté, antécédents de cancer du sein.

-     Présence, suspicion ou antécédents de tumeurs malignes estrogèno-dépendantes (par ex. cancer endométrial).

-      Saignement génital non diagnostiqué.

-      Hyperplasie endométriale non traitée.

-     Antécédents de thromboembolie veineuse ou thromboembolie veineuse en cours (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose veineuse rétinienne).

-     Troubles thrombophiliques connus (par ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

-     Antécédents de maladie thromboembolique artérielle ou maladie thromboembolique artérielle en cours (par ex. infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral).

-     Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie hépatique, tant que les tests de la fonction hépatique ne reviennent pas à la normale.

-     DUAVIVE est indiqué uniquement chez la femme ménopausée et ne doit pas être pris par des femmes en âge de procréer (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques).

-        Porphyrie.

Pour le traitement des symptômes post-ménopausiques, DUAVIVE ne doit être instauré que si les symptômes affectent la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices doit avoir lieu au moins une fois par an et le traitement ne doit être poursuivi que si les bénéfices sont plus importants que les risques.

Les femmes traitées par DUAVIVE ne doivent pas prendre de progestatifs, d'autres estrogènes ou de modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERM).

DUAVIVE n'a pas été étudié dans le traitement de la ménopause précoce.

Examen médical/suivi

Avant l'initiation ou la reprise du traitement par DUAVIVE, un interrogatoire doit être mené afin d'identifier tous les antécédents médicaux personnels et familiaux. L'examen clinique (comprenant seins et pelvis) devra tenir compte de ces antécédents, des contre-indications et des mises en garde concernant l'utilisation. Pendant le traitement, des bilans périodiques sont recommandés. Leur fréquence et leur nature devront être adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées des types de modifications mammaires à signaler à leur médecin ou infirmier\ère (voir « Cancer du sein » ci-après). Les investigations, notamment les méthodes d'imagerie appropriées telles que la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage en vigueur, en les adaptant aux besoins cliniques de chaque patiente.

Affections nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes est présente, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal précédent, il faudra surveiller la patiente de façon étroite. Il convient de noter que ces affections peuvent récidiver ou s'aggraver pendant le traitement par DUAVIVE, en particulier :

-              Léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose

-              Facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-après)

-             Facteurs de risque de tumeurs estrogèno-dépendantes, par ex. cancer du sein chez un membre de la famille du 1^er degré

-              Hypertension

-              Troubles hépatiques (par ex. adénome hépatique)

-              Diabète avec ou sans atteinte vasculaire

-              Lithiase biliaire

-              Migraine ou céphalée (sévère)

-              Lupus érythémateux disséminé

-              Antécédents d'hyperplasie de l'endomètre (voir ci-après)

-              Épilepsie

-              Asthme

-              Otosclérose

Motifs d'arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être interrompu si une contre-indication est découverte (par ex., thromboembolie veineuse, accident vasculaire cérébral ou grossesse) et dans les cas suivants :

-              Ictère ou dégradation de la fonction hépatique

-              Augmentation importante de la pression artérielle

-              Nouvelle apparition de céphalée type migraineuse

Hyperplasie et carcinome endométriales

Chez les femmes possédant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome endométriales est accru lorsque des estrogènes sont administrés seuls pendant une période prolongée. Le risque de cancer endométrial est 2 à 12 fois plus important chez les femmes utilisant des oestrogènes seuls par rapport aux non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose. Après l'arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. Les femmes traitées par DUAVIVE ne doivent pas prendre d'autres estrogènes car cela pourrait augmenter le risque d'hyperplasie et de carcinome endométriale.

L'ajout du bazédoxifène dans DUAVIVE réduit le risque d'hyperplasie endométriale, qui peut être un précurseur du carcinome endométrial.

Des saignements inter-menstruels et des spotting peuvent survenir pendant le traitement. Si ces saignements inter-menstruels ou ces spotting surviennent à un moment après la mise en place du traitement ou se poursuivent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée et une biopsie de l'endomètre pourrait être pratiquée afin d'écarter un cancer endométrial.

Cancer du sein

Les données disponibles suggèrent un accroissement potentiel du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement par estrogènes seuls en fonction de la durée du traitement.

L'essai Women's Health Initiative (WHI) n'a révélé aucun risque accru de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement par estrogènes seuls.

Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant nettement plus faible que chez les utilisatrices d'association estrogènes-progestatifs (voir rubrique Effets indésirables). L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation, mais le risque retourne à la normale quelques années (cinq maximum) après l'arrêt du traitement.

L'effet de DUAVIVE sur le risque de cancer du sein est inconnu.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation à long terme (au moins 5 à 10 ans) d'un traitement par estrogènes seuls a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien (voir rubrique Effets indésirables).

L'effet de DUAVIVE sur le risque de cancer ovarien est inconnu.

Thromboembolie veineuse (TEV)

Lors des essais cliniques d'une durée maximale de 2 ans chez les femmes ménopausées traitées par EC/bazédoxifène, des cas de TEV ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). En cas de TEV ou de suspicion de TEV, DUAVIVE doit être arrêté immédiatement.

Les SERM (dont le bazédoxifène) et les estrogènes augmentent indépendamment le risque de TEV (voir rubrique Effets indésirables).

L'hormonothérapie est associée à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé de développer une TEV. La survenue d'un tel événement est plus probable au cours de la première année de thérapie hormonale substitutive (THS) que par la suite (voir rubrique Effets indésirables).

Les patientes présentant des troubles thrombophiliques connus sont exposées à un risque accru de TEV et l'hormonothérapie peut accroître ce risque. DUAVIVE est contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique Contre-indications).

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent l'utilisation d'estrogènes, l'âge avancé, les interventions chirurgicales lourdes, une immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), la grossesse/la période post-partum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Aucun consensus n'a été atteint concernant le rôle possible des varices dans la TEV. Comme pour l'ensemble des patients ayant subi une opération, des mesures prophylactiques doivent être systématiquement envisagées pour prévenir la survenue d'une TEV après une intervention chirurgicale. Si une immobilisation prolongée est prévue après une intervention chirurgicale programmée, un arrêt temporaire de DUAVIVE 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandé. Le traitement ne pourra être repris qu'une fois que la femme aura repris une mobilité complète. De plus, il doit être recommandé aux femmes prenant DUAVIVE de bouger régulièrement pendant un voyage entraînant une immobilité prolongée.

Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV, mais dont un membre de la famille au premier degré a des antécédents de thrombose survenue à un jeune âge, un dépistage peut être proposé après des conseils détaillés sur les limites d'un tel dépistage (seuls certains types d'anomalies thrombophiliques sont identifiés par dépistage). Si une anomalie thrombophilique sans rapport avec la thrombose des membres de la famille est identifiée ou si cette anomalie est « sévère » (par ex. déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou combinaison de déficits), l'hormonothérapie est contre-indiquée.

Chez les femmes prenant déjà un traitement anticoagulant de manière chronique, le rapport bénéfice- risque de l'hormonothérapie doit être étudié avec précaution.

En cas d'apparition ou de suspicion de TEV après l'instauration du traitement, DUAVIVE doit être arrêté immédiatement. Il convient d'informer les femmes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptôme thromboembolique potentiel (par ex. gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie des artères coronaires (MAC)

Aucun essai contrôlé randomisé n'a apporté la preuve d'une protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes atteintes ou non atteintes de MAC recevant un traitement par estrogènes seuls. Les données contrôlées randomisées n'ont montré aucun risque accru de MAC chez les femmes hystérectomisées recevant un traitement par estrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique

Le traitement par estrogènes seuls est associé à une augmentation multipliant jusqu'à 1,5 fois le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque relatif ne varie ni avec l'âge ni avec la durée depuis le début de la ménopause. Toutefois, comme le risque de base d'accident vasculaire cérébral dépend fortement de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes utilisant une hormonothérapie augmente donc avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables).

L'effet de DUAVIVE sur le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique est inconnu.

En cas de survenue ou de suspicion d'accident vasculaire cérébral, DUAVIVE doit être arrêté immédiatement (voir rubrique Contre-indications).

Autres affections

-     Les estrogènes pouvant provoquer une rétention liquidienne, les patientes atteintes d'un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillées étroitement pendant le traitement par DUAVIVE.

-     Les patientes atteintes d'insuffisance rénale terminale doivent être surveillées étroitement étant donné que le taux d'estrogènes circulants issus de DUAVIVE est susceptible d'augmenter. L'utilisation dans cette population n'est pas recommandée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

-     Les femmes atteintes d'une hypertriglycéridémie préexistante doivent faire l'objet d'un suivi étroit pendant le traitement par estrogènes car de rares cas d'augmentations importantes des triglycérides plasmatiques entraînant une pancréatite ont été signalés lors du traitement par estrogènes administré dans ces conditions. Le traitement par EC/bazédoxifène n'a pas été étudié chez les femmes présentant des taux initiaux de triglycérides avant traitement > 300 mg/dl (> 3,4 mmol/l). Lors des essais cliniques menés sur une durée de 2 ans maximum, le traitement par EC/bazédoxifène était associé à une augmentation de la concentration en triglycérides sériques d'environ 16 % au mois 12 et 20 % au mois 24, par rapport à la valeur initiale avant traitement. Une surveillance annuelle du taux de triglycérides sériques doit donc être envisagée.

-     Le traitement par EC/bazédoxifène n'a pas été étudié chez les patientes présentant une fonction hépatique altérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques) ou des antécédents d'ictère cholestatique. Les estrogènes peuvent être faiblement métabolisés chez les femmes présentant une fonction hépatique altérée. Chez les femmes ayant des antécédents d'ictère cholestatique associés à une précédente utilisation d'estrogènes ou à une grossesse, des précautions doivent être prises, et en cas de récidive, DUAVIVE doit être arrêté.

-     Des cas (< 1 %) de cholécystite ont été rapportés lors des essais cliniques portant sur le traitement par EC/bazédoxifène. Le risque de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale a été augmenté de 2 à 4 fois chez les femmes ménopausées recevant des estrogènes (voir rubrique Effets indésirables).

-     Les estrogènes provoquent une augmentation des taux de TGB (globuline fixant la thyroxine) entraînant une augmentation des hormones thyroïdiennes circulantes, comme mesuré par les taux d'iode lié aux protéines, le taux deT4 (par dosage immunologique sur colonne ou dosage radioimmunologique) ou le taux de T3 (par dosage radio-immunologique). La fixation de la résine de T3 diminue, ce qui reflète l'augmentation des taux de TBG. Les concentrations en T4 et T3 libres restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison peuvent être élevés, notamment la CBG (globuline fixant les corticostéroïdes) et la SHBG (globuline fixant les hormones sexuelles), ce qui entraîne une augmentation des corticostéroïdes et des hormones sexuelles circulants, respectivement. Les concentrations en hormones libres ou biologiquement actives restent inchangées. Les taux d'autres protéines plasmatiques peuvent augmenter (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Le traitement par estrogènes n'améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d'un risque accru de démence probable chez les femmes commençant un traitement continu par estrogènes seuls après 65 ans.

L'effet de DUAVIVE sur le risque de démence est inconnu.

DUAVIVE contient du lactose, du saccharose, du glucose (présent dans le polydextrose et maltitol liquides) et du sorbitol (présent dans le polydextrose). Ce médicament est contre-indiqué chez les patientes présentant une intolérance au galactose ou au fructose, un déficit en lactase de Lapp ou en sucrase/isomaltase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Résumé du profil de tolérance

La sécurité du traitement par EC/bazédoxifène a été évaluée chez 4 868 femmes ménopausées ayant participé à cinq essais de phase 3. Parmi elles, 1 585 femmes ont été traitées par 0,45 mg EC/20 mg bazédoxifène et 1 241 ont reçu un placebo. L'exposition à long terme (jusqu'à 2 ans) au traitement par EC/bazédoxifène a été évaluée ; 3 322 femmes ont été exposées au traitement par EC/bazédoxifène pendant au moins 1 an et 1 999 femmes, pendant 2 ans.

L'événement indésirable le plus fréquemment rapporté est la douleur abdominale, observée chez plus de 10 % des patientes au cours des essais cliniques.

Des événements thromboemboliques veineux graves peuvent survenir dans de rares cas (moins de 1 cas pour 1 000 patientes).

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables observés avec EC/bazédoxifène (n = 3 168) lors des essais cliniques contrôlés versus placebo. Les effets indésirables ont été classés comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ou rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000).

Description de certains effets indésirables

Risque de cancer du sein

Le risque de cancer du sein associé à l'utilisation d'estrogènes seuls a été établi par plusieurs études. Toute augmentation du risque chez les utilisatrices d'un traitement par estrogènes seuls est nettement inférieure à celle observée chez les utilisatrices d'associations estrogènes-progestatifs. Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les résultats du plus large essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Bras recevant des estrogènes seuls dans l'étude WHI américaine (ET) : risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

*Etude WHI chez les femmes dépourvues d'utérus, ne montrant aucune augmentation du risque de cancer du sein

Étude Million Women Study (bras recevant l'estradiol seul) : risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

* Dérivé des taux d'incidence de référence dans les pays développés

#Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant, mais il augmente avec la durée d'utilisation.

Risque de cancer endométrial

Femmes ménopausées ayant leur utérus

Le risque de cancer endométrial est d'environ 5 sur 1 000 chez les femmes ayant leur utérus et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus, l'utilisation d'un THS par estrogènes seuls n'est pas recommandée, car elle augmente le risque de cancer endométrial (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Selon la durée de la prise d'estrogènes seuls et leur dose, l'augmentation du risque de cancer endométrial dans les études épidémiologiques varie de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

DUAVIVE contient du bazédoxifène qui réduit le risque d'hyperplasie endométriale pouvant survenir lors de l'utilisation d'estrogènes seuls (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'hyperplasie endométriale pourrait être un précurseur du cancer endométrial.

Cancer ovarien

L'utilisation à long terme d'une THS par estrogènes seuls a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien. Dans l'étude Million Women Study, la prise d'un THS sur 5 ans a provoqué 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices.

Risque de thromboembolie veineuse

Dans l'essai sur le traitement de l'ostéoporose par le bazédoxifène (âge moyen = 66,5 ans), le taux de TEV pour 1 000 années-femmes pendant la période d'étude de 3 ans était de 2,86 dans le groupe bazédoxifène (20 mg) et de 1,76 dans le groupe placebo. Pendant la période d'étude de 5 ans, ce taux était de 2,34 dans le groupe bazédoxifène 20 mg et de 1,56 dans le groupe placebo. Au bout de 7 ans, le taux de TEV pour 1 000 années-femmes était de 2,06 dans le groupe bazédoxifène 20 mg et de 1,36 dans le groupe placebo.

Les estrogènes sont connus pour augmenter le risque de TEV (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La survenue d'une telle réaction est plus probable au cours de la première année de traitement. Les données de l'essai randomisé de plus grande ampleur sont résumées ci-dessous :

Bras estrogènes seuls des études WHI : risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d'utilisation

*étude menée chez des femmes dépourvues d'utérus

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

Le traitement par estrogènes seuls est associé à une augmentation multipliant jusqu'à 1,5 fois le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique. Ce risque relatif ne dépend ni de l'âge ni de la durée d'utilisation, mais étant donné que le risque de base dépend fortement de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes utilisant un traitement par estrogènes augmente avec l'âge (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique sur cinq ans d'utilisation a été évalué au cours de l'essai randomisé de plus grande ampleur réalisé chez des femmes dépourvues d'utérus (WHI) âgées de 50 à 59 ans.

Études WHI combinées : risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique* sur 5 ans d'utilisation

*Les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques n 'ontpas été différenciés.

Effets indésirables rapportés lors de la monothérapie par les EC et/ou le bazédoxifène

Les effets indésirables ont été classés comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables observés lors de la monothérapie par les EC.

Effets indésirables observés lors de la monothérapie par bazédoxifène.

Expérience après commercialisation

Chez des patientes recevant du bazédoxifène en monothérapie, des événements oculaires autres que les thromboses veineuses rétiniennes ont été rapporté depuis la commercialisation. Ces notifications comprennent une réduction de l'acuité visuelle, une vision trouble, une photopsie, une détérioration du champ visuel, une déficience visuelle, une sécheresse oculaire, un oedème palpébral, un blépharospasme, une douleur oculaire et un gonflement oculaire. La nature sous-jacente de ces événements est incertaine. Si des symptômes oculaires apparaissent, les patientes doivent consulter un médecin.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

EXAMEN CLINIQUE ET SURVEILLANCE :
- Examen clinique et gynécologique complet avant le début du traitement (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), puis de façon régulière au cours du traitement.
- Mammographie.

Grossesse

L'utilisation de DUAVIVE est réservée aux femmes ménopausées, elle est contre-indiquée chez les femmes enceintes ou en âge de procréer (voir rubrique Contre-indications). Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de DUAVIVE chez la femme enceinte. Si une grossesse survient pendant le traitement par DUAVIVE, celui-ci devrait être arrêté immédiatement.

A ce jour, les résultats de la plupart des études épidémiologiques portant sur l'exposition accidentelle du foetus aux estrogènes ne montrent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Les études réalisées chez le lapin ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction lorsque le bazédoxifène était utilisé seul (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

Allaitement

DUAVIVE est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). L'excrétion du bazédoxifène dans le lait maternel n'est pas connue. Des quantités détectables d'estrogènes ont été identifiées dans le lait des mères recevant des EC. L'administration d'estrogènes aux mères allaitantes diminue la quantité et la qualité du lait.

Fertilité

Aucune étude n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer les effets sur la reproduction avec l'association EC/bazédoxifène.

Les études effectuées chez le rat avec le bazédoxifène ont mis en évidence des effets indésirables sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec DUAVIVE. Les résultats des études d'interaction avec les EC ou le bazédoxifène sont résumés ci-dessous.

Estrogènes conjugués

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de substances connues pour induire les enzymes métabolisant des médicaments, en particulier les enzymes du cytochrome P450, telles que les antiépileptiques (par ex. phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (par ex. rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz). Le ritonavir et le nelfinavir, bien qu'ils soient connus pour être des inhibiteurs forts, montrent des propriétés inductrices lorsqu'ils sont utilisés avec des hormones stéroïdes. Les préparations de phytothérapie contenant du millepertuis (Hypericumperforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes. Sur le plan clinique, un métabolisme accru des estrogènes peut entraîner une baisse de leurs effets et des modifications du profil de saignement utérin.

Les inhibiteurs du CYP3A4, tels que l'érythromycine, la darithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir et le jus de pamplemousse, peuvent augmenter les concentrations plasmatiques en estrogènes et provoquer des effets indésirables.

Bazédoxifène

Le bazédoxifène est métabolisé par les enzymes UGT (uridine diphospho-glucuronosyltransférase) dans les voies intestinales et le foie (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le métabolisme du bazédoxifène peut être augmenté par l'utilisation concomitante de substances connues pour induire les UGT, telles que la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine et la phénytoïne, ce qui peut potentiellement entraîner une baisse des concentrations systémique de bazédoxifène. Une réduction de l'exposition au bazédoxifène peut être associée à un risque accru d'hyperplasie endométriale. Si des saignements inter-menstruels et des spotting surviennent au bout d'une certaine durée de traitement ou se poursuivent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée et cela pourrait nécessiter une biopsie de l'endomètre afin d'écarter un cancer endométrial (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le bazédoxifène est peu ou pas métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Le bazédoxifène n'induit pas et n'inhibe pas les activités des principales isoenzymes du CYP et il est peu probable qu'il interagisse avec les médicaments administrés de façon concomitante via le métabolisme médié par le CYP.

Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée entre le bazédoxifène et les médicaments suivants : ibuprofène, atorvastatine, azithromycine ou antiacides contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium. D'après les caractéristiques in vitro de la protéine plasmatique fixant le bazédoxifène, les interactions avec la warfarine, la digoxine ou le diazépam sont peu probables.

Posologie

Pour l'initiation et la poursuite du traitement des symptômes post-ménopausiques, la plus faible dose efficace devrait être utilisée pendant la durée la plus courte (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La posologie recommandée de DUAVIVE est de 0,45 mg d'estrogènes conjugués (EC) associé à 20 mg de bazédoxifène pris par voie orale, en un seul comprimé, une fois par jour.

En cas d'oubli d'un comprimé, la patiente doit prendre ce comprimé dès qu'elle se rappelle de cet oubli. Le traitement doit ensuite se poursuivre comme précédemment. En cas d'oubli de plus d'un comprimé, la patiente doit prendre uniquement le dernier comprimé oublié et en aucun cas elle ne doit doubler la dose habituelle pour remplacer les comprimés oubliés.

Populations spécifiques

Personnes âgées

DUAVIVE n'a pas été étudié chez les femmes de plus de 75 ans. D'après les données disponibles, aucune adaptation posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'expérience chez les femmes traitées de plus de 65 ans est limitée.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du traitement par EC /bazédoxifène n'a pas été évaluée chez les patientes présentant une insuffisance rénale. L'utilisation dans cette population n'est pas recommandée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité du traitement par EC /bazédoxifène n'ont pas été évaluées chez les patientes présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation dans cette population est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

L'utilisation de DUAVIVE n'est pas justifiée dans la population pédiatrique.

Mode d'administration

Voie orale.

DUAVIVE peut être pris à tout moment de la journée, sans tenir compte des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés doivent être avalés en entier.

3 ans

A utiliser dans les 60 jours après ouverture du sachet contenant la plaquette.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Sans objet.

Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage de DUAVIVE et le traitement doit être symptomatique.

Les symptômes de surdosage des médicaments contenant des estrogènes chez l'adulte et l'enfant peuvent inclure : nausées, vomissement, tension mammaire, étourdissement, douleur abdominale, somnolence/fatigue ; hémorragies de privation hormonale pouvant survenir chez la femme.

Classe pharmacothérapeutique : non encore attribué, Code ATC : non encore attribué

Mécanisme d'action

DUAVIVE associe des EC avec un modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes (SERM), le bazédoxifène, qui est définit comme un complexe estrogénique spécifique à un tissu (TSEC). Les principes actifs des EC sont principalement les esters de sulfate d'estrone, les sulfates d'équiline et le 17α/β  estradiol . Ceux-ci se substituent à la perte de la production d'oestrogènes chez les femmes ménopausées, et soulage les symptômes de la ménopause. Comme les oestrogènes favorisent la croissance de l'endomètre, les estrogènes seuls augmentent le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer. L'addition de bazédoxifène, agissant comme un antagoniste du récepteur de l'oestrogène dans l'utérus, réduit considérablement le risque induit par les oestrogènes d'hyperplasie de l'endomètre chez les femmes non hystérectomisées.

Informations sur les essais cliniques

Soulagement des symptômes du déficit en oestrogènes et saignements

Le soulagement des symptômes liés à la ménopause a été obtenu au cours des toutes premières semaines de traitement. Dans une étude de 12 semaines, le traitement par 0,45 mg EC/20 mg bazédoxifène a significativement réduit le nombre et la sévérité des bouffées de chaleur versus placebo après 4 et 12 semaines de traitement. .

Dans une des études, une aménorrhée a été rapportée chez 97% des femmes qui ont reçu 0,45 mg EC/20 mg bazédoxifène pendant les mois 10 à 12. Des saignements irréguliers et / ou des spotting ont été rapportés dans le groupe 0,45 mg EC/20 mg bazédoxifène par 7% des femmes au cours des 3 premiers mois de traitement et par 3% des femmes pendant les mois 10 à 12.

Dans une autre étude, une aménorrhée a été rapportée chez 95% des femmes qui ont reçu 0,45 mg EC/20 mg bazédoxifène pendant les mois 10 à 12. Des saignements irrégulièrs et / ou des spotting ont été rapportés dans le groupe 0,45 mg EC/20 mg bazédoxifène par 6% des femmes pendant les 3 premiers mois de traitement et par 5% des femmes pendant les mois 10 à 12.

Densité mammaire

Le traitement par 0,45 mg EC/20 mg bazédoxifène a démontré des changements de la densité mammaire similaires à ceux observés avec le placebo sur une période de traitement de 1 an.

Effets sur la densité minérale osseuse (DMO)

Dans une étude d'une durée de1 an, le traitement par 0,45 mg EC/20 mg bazédoxifène a montré une différence significative de la DMO lombaire par rapport à la baseline (+ 1,52%) à 12 mois versus placebo. Ce changement de DMO était similaire à celui observé avec 20 mg de bazédoxifène seul (+ 1,35%) et inférieure à celui observé avec 0,45 mg EC/1,5 mg de médroxyprogestérone (+ 2,58%) dans la même étude.

Personnes âgées

Le traitement par EC/bazédoxifène n'a pas été étudié chez les femmes âgées de 75 ans ou plus. Parmi toutes les femmes incluses dans les essais cliniques de phase 3 ayant reçu le traitement par EC/20 mg bazédoxifène, 2,4 % (n = 77) étaient âgées de 65 ans et plus. Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les femmes de plus de 65 ans et les femmes plus jeunes, cependant une sensibilité accrue ne peut pas être écartée chez certaines femmes plus âgées.

Population pédiatrique

L'Agence Européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec DUAVIVE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le « traitement des symptômes du déficit en estrogènes chez la femme ménopausée » (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les études pharmacocinétiques du traitement par EC/bazédoxifène ont été menées chez des femmes ménopausées saines dont la ménopause était naturelle ou consécutive à une ovariectomie bilatérale.

Après administration de plusieurs doses de 0,45 mg EC/20 mg bazédoxifène, les paramètres pharmacocinétiques moyens à l'équilibre des EC et du bazédoxifène (ajustés par rapport au taux total d'estrone avant traitement) sont résumés ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques moyens ± ET à l'équilibre (n = 24)

Absorption

Après l'administration d'une seule dose d'EC/bazédoxifène, le bazédoxifène et la quantité totale d'estrone ajustée par rapport au taux avant traitement ont été absorbés selon un t_max d'environ 2 heures et 8,5 heures, respectivement. Lorsqu'une seule dose de 0,625 mg EC/20 mg bazédoxifène était administrée au cours d'un repas riche en graisses, la C_max du bazédoxifène ne variait pas, mais son ASC augmentait d'environ 25 %. L'alimentation avait peu ou pas d'effet sur l'exposition aux EC.

Le traitement par EC/bazédoxifène peut être administré avec ou sans aliments.

Après l'administration du bazédoxifène seul, une augmentation linéaire des concentrations plasmatiques pour les doses uniques de 0,5 mg à 120 mg et pour des doses multiples quotidiennes de 1 mg à 80 mg a été observée. La biodisponibilité absolue du bazédoxifène est d'environ 6 %.

Les EC sont solubles dans l'eau et sont bien absorbés à partir du tractus gastro-intestinal après la libération de la formulation médicamenteuse. La proportionnalité de la dose d'estrogènes a été évaluée dans deux études portant sur les EC. Des augmentations de l'ASC et de la C_max proportionnelles à la dose ont été observées dans l'intervalle de dose d'EC de 0,3 mg à 0,625 mg pour l'équiline totale (conjuguée et non conjuguée), l'estrone totale ajustée par rapport au taux avant traitement et l'estrone non conjuguée ajustée par rapport au taux avant traitement.

Distribution

La distribution d'EC et du bazédoxifène après administration du traitement par EC/bazédoxifène n'a pas été étudiée.

Après administration intraveineuse d'une dose de 3 mg de bazédoxifène seul, le volume de distribution est de 14,7 ± 3,9 l/kg. Le bazédoxifène se lie fortement (98 % à 99 %) aux protéines plasmatiques in vitro, mais il ne se lie pas à la SHBG (globuline fixant les hormones sexuelles).

La distribution des estrogènes exogènes est similaire à celle des estrogènes endogènes. Les estrogènes sont largement distribués dans l'organisme et sont généralement retrouvés à des concentrations plus élevées dans les organes ciblés par les hormones sexuelles. Les estrogènes circulent dans le sang principalement en étant liés à la SHBG et à l'albumine.

Biotransformation

L'élimination métabolique des EC et du bazédoxifène après administration du traitement par EC/bazédoxifène n'a pas été étudiée.

Les estrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les estrogènes endogènes. Les estrogènes circulants forment un équilibre dynamique basé sur les interconversions métaboliques. Le 17β-estradiol est converti de manière réversible en estrone, et tous deux peuvent être convertis en estriol, le principal métabolite urinaire. Chez la femme ménopausée, une proportion significative des estrogènes circulants existe sous forme de sulfoconjugués, en particulier d'estrone sulfate, qui servent de réservoir circulant pour la formation d'autres estrogènes actifs.

La dégradation métabolique du bazédoxifène chez les femmes ménopausées a été déterminée après administration par orale de 20 mg de bazédoxifène radio-marqué. Le bazédoxifène est largement métabolisé chez la femme. La glucuronidation est la principale voie métabolique. Il n'y a pas ou peu de métabolisme médié par le cytochrome P450. Le bazédoxifène-5-glucuronide est le principal métabolite circulant. Les concentrations de ce glucuronide sont environ 10 fois supérieure à celles du bazédoxifène inchangé dans le plasma.

Élimination

Après administration d'une seule dose d'EC/bazédoxifène, l'estrone totale ajustée par rapport au taux avant traitement (représentant les EC) est éliminée avec une demi-vie d'environ 17 heures. Le bazédoxifène est éliminé avec une demi-vie d'environ 30 heures. Les concentrations à l'équilibre sont atteintes à la deuxième semaine d'administration d'une dose quotidienne.

Les composants des estrogènes conjugués, à savoir le 17β-estradiol, l'estrone et l'estriol, sont excrétés dans l'urine, avec les conjugués glucuronide et sulfate.

La clairance du bazédoxifène est de 0,4 ±0,1 l/h/kg après administration IV. La principale voie d'excrétion du bazédoxifène radio-marqué est les selles, et moins de 1 % de la dose est éliminée dans l'urine.

Populations particulières

Personnes âgées

La pharmacocinétique du traitement par EC/bazédoxifène n'a pas été évaluée chez les femmes de plus de 75 ans.

La pharmacocinétique d'une dose unique de 20 mg de bazédoxifène a été évaluée dans une étude menée chez 26 femmes ménopausées saines. En moyenne, par rapport aux femmes âgées de 51 à 64 ans (n = 8), les femmes âgées de 65 à 74 ans (n = 8) présentaient une ASC 1,5 fois supérieure et les femmes âgées de plus de 75 ans (n = 8) présentaient une ASC 2,6 fois supérieure. Cette augmentation est très probablement imputable à des modifications de la fonction hépatique liées à l'âge.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du traitement par EC/bazédoxifène n'a pas été évaluée chez les patientes présentant une atteinte de la fonction rénale.

Des données cliniques limitées (n = 5) concernant le bazédoxifène sont disponibles chez des sujets ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 50 ml/min). Une dose unique de 20 mg de bazédoxifène a été administrée à ces patientes. Des quantités négligeables (< 1 %) de bazédoxifène ont été éliminées dans les urines. Une fonction rénale insuffisante a montré peu ou aucune influence sur la pharmacocinétique du bazédoxifène.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du traitement par EC/bazédoxifène n'a pas été évaluée chez les femmes présentant une insuffisance hépatique.

La dégradation d'une dose unique de 20 mg de bazédoxifène chez des femmes insuffisantes hépatiques (score Child-Pugh A [n = 6], B [n = 6] et C [n = 6]) a été comparée à celle observée chez des sujets avec une fonction hépatique normale (n = 18). Chez les femmes avec insuffisance hépatique, l'ASC était en moyenne 4,3 fois supérieure à celle des témoins. La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été évaluées davantage chez les femmes ayant une insuffisance hépatique. L'utilisation du traitement par EC/bazédoxifène dans cette population est contre-indiquée (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

DUAVIVE a un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Lors des essais cliniques avec le bazédoxifène en monothérapie, la somnolence a été rapportée comme effet indésirable et les patientes doivent donc être averties de l'effet potentiel sur la conduite des véhicules et l'utilisation des machines.

Chez les patientes recevant du bazédoxifène en monothérapie, des symptômes visuels tels que des troubles de l'acuité visuelle ou une vision trouble ont été rapportés depuis la commercialisation. Si de tels symptômes apparaissent, les patientes doivent éviter de conduire ou d'utiliser des machines nécessitant une vision précise jusqu'à la résolution de ces symptômes ou tant qu'un avis médical favorable n'a pas été donné.

Aucune étude de carcinogénèse, de mutagénèse et de troubles de la fertilité avec les EC/bazédoxifène n'a été réalisée. Les données suivantes sont basées sur les conclusions des études portant sur le bazédoxifène.

Dans des études de carcinogénèse d'une durée de 6 mois chez des souris transgéniques, l'incidence des tumeurs ovariennes bénignes de la granulosa était augmentée chez les souris femelles qui avaient reçu 150 ou 500 mg/kg/jour. L'exposition systémique (ASC) au bazédoxifène dans ces groupes était 35 à 69 fois supérieure à celle observée chez les femmes ménopausées ayant reçu 20 mg/jour pendant 14 jours.

Dans une étude de carcinogénèse d'une durée de 2 ans chez le rat, une augmentation de l'incidence des tumeurs ovariennes bénignes de la granulosa a été observée chez les rates à des concentrations alimentaires de 0,03 % et 0,1 %. L'exposition systémique (ASC) au bazédoxifène dans ces groupes était 2,6 à 6,6 fois supérieure à celle observée chez les femmes ménopausées ayant reçu 20 mg/jour pendant 14 jours.

L'observation de tumeurs ovariennes bénignes à de la granulosa chez les souris femelles et les rates ayant reçu du bazédoxifène est un effet de classe des SERM, lié à leur pharmacologie chez le rongeur lorsqu'ils sont traités pendant leur vie reproductive, quand leurs ovaires sont fonctionnels et sensibles à une stimulation hormonale.

Le bazédoxifène a entraîné des néphrocalcinoses corticomédullaires et a accentué l'apparition spontanée de néphropathies évolutives chroniques (NEC) chez le rat mâle. Les paramètres urinaires étaient anormaux. Dans des études d'utilisation prolongée, des tumeurs rénales (adénomes et carcinomes) ont été observées à toutes les posologies testées, conséquence probable de la détérioration rénale chronique. Dans la mesure où ces néphropathies progressives chroniques et néphrocalcinoses corticomédullaires sont probablement des néphropathies spécifiques au rat, ces résultats sont présumés non pertinents chez l'homme. Lors d'une étude de carcinogénèse d'une durée de 2 ans chez le rat, l'administration orale de bazédoxifène avec des aliments, à des doses de 0 %, 0,003 %, 0,01 %, 0,03 % ou 0,1 %, a entraîné des taux d'exposition de 0,05 à 4 fois et 0,26 à 6,61 fois la dose clinique de 20 mg, chez les mâles et chez les femelles respectivement. Par ailleurs, si l'on tient compte de la surface exposée (mg/m²), les rapports de doses étaient environ compris entre 0,6 et 22 fois et entre 1,0 et 29 fois la posologie clinique de 20 mg chez les mâles et chez les femelles respectivement.

Des carcinomes à cellules rénales ont été observés dans une étude d'efficacité sur l'os d'une durée de 18 mois chez le singe cynomolgus ovariectomisé âgé. Ces tumeurs sont considérées comme des carcinomes à cellules rénales d'apparition spontanée connus pour survenir chez les primates non humains âgés, et il est peu probable qu'ils soient pertinents chez l'homme. Le bazédoxifène administré chez le singe par voie orale à des posologies de 0, 0,2, 0,5, 1, 5 ou 25 mg/kg/jour ont entraîné des taux d'exposition de 0,05 et 16,3 fois et des rapports de doses basés sur la surface exposée (mg/m²) d'environ 0,2 à 24 fois la posologie clinique de 20 mg respectivement.

Le bazédoxifène n'était pas génotoxique ou mutagénique lors de nombreux tests effectués, y compris un test in vitro de mutation bactérienne invers, un test in vitro de mutation directe de cellules de mammifères sur le locus de la thymidine kinase (TK+/-) de cellules de lymphomes de souris L5178Y, un test in vitro d'aberration chromosomique dans des cellules ovariennes de hamsters chinois (CHO) et un test in vivo sur des micronucleus de souris.

Aucune étude n'a été menée sur la toxicité pour la reproduction et les troubles de la fertilité avec le traitement par EC/bazédoxifène. Les données suivantes sont basées sur les conclusions des études portant sur le bazédoxifène.

Dans des études chez le lapin avec le bazédoxifène, des avortements et une incidence accrue d'anomalies du coeur (défaut de la cloison ventriculaire) et du squelette (retards d'ossification, malformations ou mauvais alignement osseux, essentiellement de la colonne vertébrale et du crâne) ont été constatés chez les foetus à des posologies maternelles toxiques ≥ 0,5 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine). Le traitement des rats par le bazédoxifène à des posologies maternelles toxiques ≥ 1 mg/kg/jour (≥ 0,4 fois la dose humaine par rapport à la surface corporelle) a entraîné une diminution du nombre de foetus vivants et/ou une réduction du poids corporel des foetus. Aucune anomalie du développement des foetus n'a été observée.

Des rates ont reçu des doses journalières de 0,3 à 30 mg/kg (0,15 à 14,6 fois la dose administrée à l'homme par rapport à la surface corporelle, en mg/m² [la dose de 20 mg/kg chez l'homme correspond à une dose de 12,3 mg/m²]) avant et pendant leur accouplement avec des mâles non traités. Des effets négatifs ont été constatés sur les cycles oestraux et la fertilité dans tous les groupes de femelles traitées par bazédoxifène.

Pas d'exigence particulière pour l'élimination.

Liste I.

Comprimé à libération modifiée rose, de forme ovale, mesurant 12 mm, portant la mention « 0.45/20 » sur une face.

28 comprimés à libération modifiée sous Plaquette (UPVC/monochlorotrifluoréthylène).